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化学制药工艺研究

  第三节 反应溶剂和重结晶溶剂 例2 苯酚与乙酰氯反应,在硝基苯溶剂中,产物主要是对位取代物。若在二硫化碳中反应,产物主要是邻位取代产物。 化学制药工艺研究 第三节 反应溶剂和重结晶溶剂 6、溶剂对产品构型的影响 Wittig试剂与醛类和不对称酮类反应时,得到的烯烃是一对顺反异构体。 如反应: 化学制药工艺研究 第三节 反应溶剂和重结晶溶剂 在非极性溶剂中进行时,有利于反式异构体的生成; 在极性溶剂中进行时,则有利于顺式异构体的生成。 DMF 96%顺式 苯 100%反式 顺式增加 二甲基甲酰胺(DMF)

  EtOH

  四氢呋喃(THF)

  Et2O

  PhH 反式增加 化学制药工艺研究 第三节 反应溶剂和重结晶溶剂 7、溶剂极性对互变异构体平衡的影响 溶剂极性的不同影响了化合物酮型-烯醇型互变异构体系中两种型式的含量,因而也影响产物收率等。 1,3-二羰基化合物存在三种互变异构体:二酮式(A)、顺式-烯醇式(B)、反式-烯醇式(C) 溶剂极性降低,烯醇式含量提高。 化学制药工艺研究 第三节 反应溶剂和重结晶溶剂 二、重结晶溶剂的选择 1、重结晶的目的: 除去由原辅材料和副反应带来的杂质,达到精制和提纯的目的。 2、理想溶剂的选择: 1)对杂质具有良好的溶解性; 2)对结晶的药物具有所期望的溶解性;室温下微溶、接近溶剂沸点时易溶; 3)结晶的状态和大小。 3、经验规则:相似相溶 化学制药工艺研究 第三节 反应溶剂和重结晶溶剂 生产中避免使用的溶剂 溶剂 限制浓度(ppm) 影响 苯 2 致癌 四氯化碳 4 毒性、影响环境 1,2-二氯乙烷 5 毒性 1,1-二氯乙烷 8 毒性 1,1,1三氯乙院 1500 有害环境 化学制药工艺研究 第三节 反应溶剂和重结晶溶剂 生产中限制使用的溶剂 溶剂 限制浓度ppm 溶剂 限制浓度ppm 乙腈 410 氯苯 360 氯仿 60 环己烷 3880 1,2-二氯乙烯 1870 二氯甲烷 600 1,2-二甲基乙烷 100 N,N-二甲基乙酰胺 1090 N,N-二甲基甲酰胺 880 1,4 二氧六环 380 2-乙氧基乙醇 160 乙二醇 620 化学制药工艺研究 第四节 反应温度、压力 一、反应温度 1. 常用介质的温度范围: 冰/水:0℃; 冰/盐:-10~-5℃; 干冰/丙酮:-60~-50℃; 液氮:-196 ~-190 ℃ ; 蒸汽浴:100℃; 油浴:?300℃ 化学制药工艺研究 第四节 反应温度、压力 阿伦尼乌斯反应速率方程: 温度升高,反应速率加快。范特霍夫规则:反应温度每升高10℃,反应速率大约增加1~2倍。 对硝基氯苯与乙醇钠在无水乙醇中生成对硝基苯的反应速率常数随温度变化: 温度(℃) 60 70 80 90 100 k(L·mol-1·h-1) 0.120 0.303 0.760 1.82 5.20 化学制药工艺研究 第四节 反应温度、压力 2. 温度影响类型 (1)一般反应 (2)爆炸反应 化学制药工艺研究 第四节 反应温度、压力 2. 温度影响类型 (3)催化加氢或酶催化反应 (4)特殊反应 化学制药工艺研究 第四节 反应温度、压力 3. 温度对化学平衡的关系式: R-气体常数,T-绝对温度,△H-热效应,K-平衡常数 △H为正值,吸热反应,T升高,K增大; △H为负值,放热反应,T升高,K减小。 化学制药工艺研究 第四节 反应温度、压力 二、反应压力 1、压力影响化学平衡; 2、加压可增加气体在液体中的溶解度或催化剂表面的浓度,促进反应进行; 3、加压可提高反应物或溶剂的沸点,提高反应温度,缩短反应时间。 例1: CO与H2反应生成甲醇 常压下,产率为10-15%;303.98MPa下,产率为40%。 例2、磺胺嘧啶合成时,缩合反应在甲醇中进行 常压下,12h完成;2.942MPa下,2h即可完成。 化学制药工艺研究 第五节 催化剂 某一种物质在化学反应系统中能改变化学反应速度,而本身在化学反应前后化学性质没有变化,这种物质称之为催化剂,又叫触媒。 按反应速度改变分: 1、正催化剂:加快反应速度 2、负催化剂:减慢反应速度 3、自动催化剂:先慢后快(反应产物本身具有催化作用) 一、催化剂与催化剂作用: 化学制药工艺研究 第五节 催化剂 按反应体系的相态分: 1、均相催化剂: 催化剂和反应物同处于一相,没有相界存在而进行的反应,称为均相催化作用,能起均相催化作用的催化剂为均相催化剂。 2、多相催化剂 多相催化剂又称非均相催化剂呈现在不同相的反应中,即和它们催化的反应物处于不同的状态。 化学制药工艺研究 第五节 催化剂 1、催化作用机理: 1)催化剂能降低反应活化能,增大反应速度 ①降低反应活化能,可以降低反应条件。 ②对于可逆反应,催化剂同时加快正反应、逆反应的速度。 ③可以改变反应速度,但不能改变反应的平衡状态。 例如:金属催化剂钯(Pd)、铂(Pt)、镍(Ni)既可以用于催化加氢反应,也可以用于催化脱氢反应。 化学制药工艺研究 第五节 催化剂 2)催化剂具有特殊的选择性 不同类型的化学反应,有各自适宜的催化剂; 对于同样的反应物系统,应用不同的催化剂,可以获得不同的产物。 C2H5OH CH2=CH2+H2O CH3CHO+H2 C2H5OC2H5+H2O CH2=CH-CH=CH2+H2O+H2 Al2O3 Cu H2SO4 ZnO.Cr2O3 350~360℃ 200~250℃ 140℃ 400~500℃ 化学制药工艺研究 第五节 催化剂 2、催化剂的活性 催化剂的活性就是催化剂的催化能力。在工业上常用单位时间内单位重量(或单位表面积)的催化剂在指定条件下所得到的产品量来表示。 例如:接触法生产硫酸,24h生产1吨硫酸需要催化剂100Kg,则活性A: 0.42 化学制药工艺研究 第五节 催化剂 3、影响催化剂活性的因素 1)温度 温度对催化剂活性影响很大,温度太低时,催化剂的活性小,反应速度很慢,随着温度上升,反应速度逐渐增大,但达到最大反应速度后,又开始降低。绝大多数催化剂都有活性温度范围。 化学制药工艺研究 第五节 催化剂 2)助催化剂 在制备催化剂时,往往加入少量物质(

  15 非极性溶剂 非质子性极性溶剂: 醚类、酮类、卤素化合物、硝基烷类、苯系、酰胺系等 非质子性非极性溶剂(惰性溶剂): 脂肪烃类(正己烷、环己烷、石油醚) 化学制药工艺研究 第三节 反应溶剂和重结晶溶剂 4、溶剂对反应速度的影响 离子型反应 如:贝克曼重排,催化剂为硫酸、多聚磷酸、苯磺酰氯等 质子性溶剂:甲醇 非质子性极性溶剂:氯仿或苯 ? 化学制药工艺研究 第三节 反应溶剂和重结晶溶剂 溶剂的改变能够相应地改变均相化学反应的速率和级数。 选择合适的溶剂,可以实现化学反应的加速或减缓。 如反应: ch3ch2i + (ch3ch2)3n (ch3ch2)4n+ 溶剂 反应速率 溶剂 反应速率 己烷 1 甲醇 281 5 苄醇 743 苯 37 化学制药工艺研究 第三节 反应溶剂和重结晶溶剂 5、溶剂对反应方向的影响 例1 甲苯与溴进行溴化时,取代反应发生在苯环上,还是在甲基侧链上,可用不同极性的溶剂来控制。 化学制药工艺研究

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