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中国吸入制剂创新正当时

  随着仿制药一致性评价全面贯彻,配合医保局主导的带量集采以及医保支付标准等政策,低端仿制逐步从市场出清。在可见的未来,国内药企仿创结合是必然趋势。事实上,国内部分龙头药企早已布局高难度仿制药,例如吸入剂。

  吸入剂因其仿制壁垒高、技术要求难,一直被业内视为蓝海市场。对比口服药和注射剂,吸入剂具有易携带、方便用药、剂量精准等优势。

  本期以呼吸道疾病对吸入剂的需求为切入点,结合国内市场规模、剂型制备难点及上市药企的产品布局,简析吸入剂的发展趋势。

  2020年7月12日,高瓴资本21亿定增健康元(证券代码:600380)的消息马上占据热搜榜。健康元重点布局吸入制剂板块,其中复方异丙托溴铵吸入溶液、盐酸左沙丁胺醇吸入溶液已经获得注册批件上市。该公司在吸入制剂的数量及研发进度正处于行业较领先的位置。

  2020年7月23日健康元发布公告,吸入用布地奈德混悬液(2ml:0.5mg)获得药品注册批件,是国内首家。该药品主要用于治疗支气管哮喘,是吸入剂的最大品种,并可替代或减少口服类固醇。根据米内网数据,2018年吸入用布地奈德混悬液在样本医院销售额12.46亿元,对应实际市场规模约50亿元,同比增长11.17%,2012-2018年复合增长率达19.29%。根据IQVIA抽样统计估测数据,国内布地奈德吸入混悬液2019年度终端销售金额约56.32亿元。目前国内上市厂家仅原研阿斯利康及正大天晴(获批规格为2ml:1mg),健康元有望快速实现国产替代。

  随着城市化建设进程加快,呼吸道疾病发病率逐年上升且呈年轻化趋势,包括一些婴幼儿近年来发病愈发明显。哮喘、过敏性鼻炎、过敏性咳嗽及慢性阻塞性肺疾病(简称“COPD”)等越来越常见。

  《健康中国行动规划(2019-2030年)》指出,慢性非传染性疾病现已成为主要的死亡原因,并代表了中国最大的疾病负担。我国40岁及以上人群COPD患病率为13.6%,总患病人数近1亿。20 岁及以上人群哮喘患病率为4.2%,成人患者总数达 4570 万。

  近几年来,中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心以及乡镇卫生院(简称中国公立医疗机构)终端的吸入剂用药市场逐年扩容,年增长率保持在2位数,2018年首次突破200亿大关,2019年达236.8亿元,同比增长10.51%。

  目前吸入剂竞争格局基本以国外大型药厂为主,市场集中度高。以COPD及哮喘为例,2017年全球市场规模达437.5亿美元,美国市场规模达260亿美元,葛兰素史克、阿斯利康等 6 家企业市场占比超过 95%。

  由于吸入制剂研发、审批和生产壁垒较高,超过90%的国内需求长期为外企阿斯利康、葛兰素史克和勃林格殷格翰所占据,使得长期慢性病治疗成本高昂。

  2019年6月13日,国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)公布《仿制药参比制剂目录(第二十一批)》,首次加入了吸入剂、粉雾剂等特殊剂型,让国内药企在仿制时有例可依。仿制药参比制剂是指用于仿制药质量和疗效一致性评价的对照药品,如原研药品或国际公认的同种药物,具备处方工艺合理、质量稳定、疗效确切等特性。在可见的未来,国产吸入剂仿制剂型可望逐步替代进口药物,降低治疗成本,减轻患者负担。

  吸入制剂因其仿制壁垒高、技术要求难,一直被业内视为蓝海市场。随着制剂技术壁垒上的突破,越来越多国内药企开始布局这一领域。

  吸入剂的制作工艺要求高于常见的片剂、注射剂等,以气雾MDI为例,除了制备主药物及辅料(抛射剂),还需考虑组成装置如耐压容器、定量阀门系统。此外质量控制指标更为复杂,包括药物的粒度及粒度分布、喷射模式、每喷主药含量以及每瓶总喷次等。

  气雾剂按照处方组成不同,可分为溶液型、乳剂型和混悬型气雾剂,其中主药、抛射剂、助溶剂、表面活性剂等的配比对药物的抛射动力和稳定性、药物粒度和每喷含量等影响较大。同时,由于给药量小(通常在几百微克),生物等效性难做。

  根据呼吸道生理结构,为使药物有效地分布在治疗部位,药物的粒度通常在7微米以下,同时,所用的原料药也要进行微分粉化处理。

  灌装工艺的不同直接影响产品质量,因吸入剂型每喷药物含量较低,精密的灌装工艺才能保持每喷含量的稳定。

  常用吸入装置主要有三类:压力定量吸入器(pMDI)、有储雾罐的MDI、单剂量和多剂量干粉吸入装置(DPI)以及雾化吸入器(nebulizer),理想的吸入装置应具有使用方便、价格便宜、药物剂量输出稳定、药物输出微粒直径适当(2-5微米)以及可计量等特点。目前全球应用最广泛的是MDI吸入装置。

  除了上文提到的健康元,也有部分国内龙头药企亦布局于吸入剂。中国生物制药(证券代码:旗下的天晴速乐粉雾吸入剂(简称“天晴速乐”),该吸入剂含有的噻托溴铵是COPD基础用药,是一种长效抗胆碱支气管扩张剂,能通过与支气管平滑肌上的毒蕈碱受体结合,抑制副交感神经末端释放乙酰胆碱所造成的气管收缩。

  2006年天晴速乐获批,2007 年上市。根据WIND样本医院数据,原研药和天晴速乐共占据 95%以上的市场份额,且天晴速乐市场份额逐步提升,2019年已经达到37%。中国 COPD患者人数众多,治疗率低,患者规范用药的依从性还很低,噻托溴铵的市场空间还很大。预计噻托溴铵将维持 20%以上的增速。

  吸入剂还可应用在其他方面,如恒瑞医药(证券代码:600276)的老牌麻醉剂——七氟烷吸入剂。2019年七氟烷吸入剂在样本医院销售金额达14亿元,市场占有率超过70%,该吸入剂剂型最早由雅培公司原研,1995年6月在美国上市。恒瑞是国内吸入剂七氟烷首仿厂家,2004年开始在国内销售,2015年获FDA批准在美国上市,由于该吸入剂仿制具有相当难度,因此恒瑞医药保持绝对的市场优势。

  按FDA行业指南要求,吸入剂研究的主要内容为空气动力学的粒度分布、递送剂量均匀度、递送剂量和含量均匀度(气雾剂、喷雾剂还需研究喷雾模式和气雾特征)等。由于度量维度多样且复杂,这也是成熟市场和国内市场在吸入剂领域仿制药较少的原因。

  目前,国家政策法规向创新倾斜,带量采购、一致性评价、医保控费等政策之下,仿制药已进入微利时代。近年来,医保政策持续推动国产替代,并通过一系列政策对国产药品创新和医疗器械国产化提供支持,这些政策都有助于促进吸入制剂的国产化研发,打破跨国企业的垄断地位,开始吸入制剂的国产化替代之路。国家除了在审批上市方面为国产药品开通快速通道以外,在国内医保采购方面也推出了一系列文件来推进国产药和国产医疗器械的使用。

  高仿吸入制剂作为改良型新药介于仿制药和全新药物之间,具有一定的技术壁垒,研发成本相低,在国内的受关注程度逐年上升,预计未来的一段时间内,开发具有独特的改良型新药品种将成为企业创新发展的另一个主要方向。

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