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基因她力量 吴小兵:为了五万分之一的罕见病开一家基因制药公司

  吴小兵曾在中国国家疾控中心(CDC)病毒学研究所工作15年,是国内基因治疗及其核心技术病毒载体系统领域专家,2003年,吴小兵作为本元正阳公司兼职技术总监,带领团队申报了国内第一个AAV基因治疗药品临床试验并获得国家药监局批准的I期临床批件。

  她发起了非营利性研发机构——北京瑞希罕见病基因治疗技术研究所,带领团队潜心从事关于罕见病基因治疗的相关研究。

  “罕见病大多是遗传病,多数是单基因遗传病。这些疾病传统药物根本无法奏效,更不会治愈。有人的地方就有罕见病,并不稀奇。基因治疗给很多无药可治的遗传病带来了希望,推动基因药物从立项研发到临床可及就是我们的使命。”

  也许,吴小兵是第一个因为推动公益,因为需要更多资金、需要基因治疗药物快速上市而投身创业的科学家。

  2018年,为了让瑞希所的罕见病基因治疗项目获得融资,吴小兵牵头成立了锦篮基因公司,瑞希所的治疗脊髓性肌萎缩症和庞贝病的2个AAV基因药物转入锦篮基因融资开发。公司名字寄托了你的心愿,成为众多基因治疗药物的摇篮——锦篮GeneCradle。

  锦篮基因以推动中国罕见病基因药物从基础走向临床和市场”为使命,致力于让无药可治”变成一劳永逸”治愈。2019年北京五加和分子医学研究所的新药研发项目和团队加入锦篮基因,极大地丰富了锦篮基因的研发管线和团队实力。

  锦篮目前产品主要针对神经肌肉病、遗传代谢性疾病、溶酶体贮积症等多种严重威胁人类生命的罕见病开发基因药物。目前已有三个pre-IND产品完成了药理药效学研究和GMP制品制备,计划年内提交IND申请进入临床试验。此外,锦篮基因在AAV病毒载体外壳、基因调控元件、基因优化、生产技术和工艺改进等方面也都做了布局。

  一对双胞胎女孩在4个月的时候被确诊为婴儿型庞贝病(Pompe disease,PD,又称Ⅱ型糖原贮积症,一种由于缺乏酸性α-葡萄糖苷酶所引起的罕见常染色体隐性遗传疾病),这让她们年轻的父亲陷入了艰难的抉择:高昂的医疗费、孩子将来成长的不确定性、终身用药给她们带来的身体和心理上的折磨,这一切对于一个普通的农村家庭完全承受不起。

  “我每天晚上睡觉都要把灯打开,黑暗对我来说是无尽的恐惧,黑暗中弥漫着太多的悲伤绝望与自责。我们整个家庭陷入了黑暗的深渊,再也没有了往日的欢声笑语,我本就体弱的妈妈也几度崩溃。”

  孩子们经历了几次抢救,很多次徘徊在生死边缘。这位曾有5年军旅生涯的父亲开始了艰难的寻医问药行动,他问自己:难道就真的需要一辈子用酶替代药物?难道真的没人做遗传病基因治疗研究?通过互联网搜索,终于他查到了开展庞贝病基因治疗的瑞希。然而,网站提供的电话始终没有打通,他通过一篇公众号文章找到了吴小兵。

  “我们所有患儿家长强烈的渴望基因药物的问世,渴望着孩子们在将来的某一天能够有接近正常人的生活质量。我无数次的憧憬着她们有一天能叫我一声爸爸。”

  通过与吴小兵沟通,他了解到了基因药物的研发进程和前景,了解到有锦篮基因这样一个为罕见病的治愈努力着的团队。

  对于患者数量极为稀少,发病率或许只有五万分之一的疾病,吴小兵为何要一门心思创立一家制药公司?她的投入值得吗?在基因科学之外,她如何看待生活?带着很多问题,我开始了和吴小兵博士的对话。

  吴小兵:我大学是学临床医学的,入学就成为了军人。但是毕业之后,我没有像大多数同学那样去当医生,而是从事了生物化学做基础研究,在我的观念里,学临床医学当医生就是修成正果,如果不当医生,我就要做一个有用的事情,这就是我做研究的原因。当实习医生的时候,总感觉病人的病是自己好的, 不是我治好的,现在想来当年也是有认识局限性的。当时总觉得自己年轻,应该是能做出些大事来,一晃几十年过去了。

  吴小兵:开始还不是药物研发,就是医学的基础研究,从生物化学,到分子生物学,再到分子病毒学,才到病毒载体,病毒载体还不是基因治疗,它是一个做基因治疗的工具。就像是火箭,它是一个分子精英火箭运载到细胞里去,当时做的时候,还有很多科学问题没有解决,做到后面发现必须要靠技术,再后来就发现一定要走向应用。

  吴小兵:到今天,已经有基因药物上市,对于我们学医的人来讲,会感觉这是一个很酷的事情,会感觉很颠覆。实际上基因治疗经历了从上世纪80年代末到现在,32年的历程。我经历了国际上基因治疗的整个发展历程,从最早上了临床的兴奋到后面跌入低谷,再起来,技术成熟以及产品上市这样的32年。

  吴小兵:大部分罕见病大都是遗传病,基因病,往往父母并不知道他们是携带者,这是一个概率事件。随着我们技术的进步,基因测序可以知道你每个基因,可以很大程度上预警患病风险,但罕见病在人群中出现仍然不可避免。

  罕见病种类特别多,现在大家认知的就有7000、8000种。人类2万个基因中,从本质上来讲,每个基因都会得病。但为什么不是2万多种罕见病呢?有一些基因它的变化是致死性的,这样就不会降临人生。还有就是无关紧要,或者说我们不认为它是一种病,比如多了一根手指啊,高点矮点,甚至我们的单眼皮双眼皮都是有遗传的,这些不会带来生理上的障碍。还有中间的那部分,虽然降生了,但缺乏一些在成长过程中必须的健康基因,就会表现出病症。

  吴小兵:罕见病的药物我们叫做孤儿药,非常少,病人也少,制药公司实际上非常难以下决心去开发这样的药物。开发一个药,所花的精力和时间,投入很大,但是病例又非常少。这在商业上有难度,将是一个长周期投资的项目。

  吴小兵:有啊。比如第一次接触庞贝病,是接到从福建打来的电话,是一个急诊科医生,他的孩子4个月,得了II型糖原贮积症,就是庞贝病,希望我帮他做庞贝病的AAV基因药物。不到半个月,再联系他,他说不用做了,孩子已经没了……我感到非常震撼,第一次感到婴儿型庞贝病这个情况如此凶险。

  这之后我又遇见过几个婴儿型庞贝病的案例,包括上面说到的双胞胎庞贝患儿,在当地医院一直以为是感冒,拍胸片后看到了一个巨大的心影,才知道情况严重,费经周折到上海的医院就医,才确诊了庞贝病,孩子在这个过程中病情迅速加重,庞贝病好像并不是想象的那么罕见。

  TOPHER:听说你之前在做非营利性研究所,以公益项目方式开展罕见病基因治疗研究,因为基因药物需要更大投入才能进入临床阶段,才决定创业的?

  吴小兵:是的。6年前,我发起成立了瑞希罕见病基因治疗技术研究所,是一个民办非企性质的实验室。瑞希的起因于一位罕见病患儿的妈妈找到我,她的孩子得了完全没法治愈的罕见疾病,她作为一个不懂医学的人,通过查文献,搜索从国外到国内谁在做这个领域研究,最后找到了我,怎么办?当时无论罕见病还是基因治疗,在国内都鲜为人知,无人问津,没有人投资。我们就决定做一个非营利性研究所,其实就是一个实验室,这就是瑞希所的来历。

  吴小兵:这是一个患者小朋友的名字。瑞希所虽然起于一个患儿的故事,但启动之后发现罕见病远远不只是瑞希小朋友的病,种类非常多,所以我们就希望给瑞希一个新的诠释:为罕见病带来和瑞与希望。电影《流浪地球》里有一句话“希望是这个时代像钻石一样珍贵的东西”,基因药物治愈罕见病的希望照亮了前进的路。

  吴小兵:我没有特别感觉自己是在做公益,而是在做一件有意义的事情。至于公益与慈善的区别,在一次培训上听过一句话,“慈善是帮助弱者,公益是帮助自强者”,于是我就有了对“天助自助之人”的新理解。对于那些罕见病患者,他们,也是我们。不必过于纠结这些概念,无论做什么,公益心对于我们都是人生的修行。

  吴小兵:一定会有前景的,这是我们的信念。未来的十年甚至二十年将是这个赛道的黄金时代。虽然现在还在投入期,但是与6、7年前的中国相比,从资本无人问津到成为资本追捧的热门领域,可以略见一斑。

  我们习惯了传统药,像终身用药的高血糖、高血脂、高血压病,吃上了只能调换和变剂量,没有治愈再不用药的概念。如果吃一次、打一针就能治好病,我们还有些不适应呢。对于一劳永逸的治愈,药物经济学上也带来了一些困惑,终生用药给制药公司的回报会更丰厚。在我看来,一劳永逸治愈是非常有意义的事情,有意义就好。

  吴小兵:首先是在科研领域的长期的坚持和积累,水到渠成。在病毒载体和基因治疗领域耕耘30年,在国家队(中国预防医学科学院病毒学研究所病毒基因工程国家重点实验室)做过15年,在本元正阳公司做技术总监5年、到瑞希所这样的“民非”实验室做了6年,从未放弃过实验室工作,对于基因治疗的核心技术有深刻的认识和经验积累;第二是面向患者需求,面对无药可治的问题,我的科研从发文章转向了研究疾病,寻求解决问题的办法。对疾病了解的越深,药物设计就会更好;第三是生产制造,稳定的工艺、质量控制,药物是要给人用的,安全性非常重要。

  吴小兵:是有个适应的过程。早期在事业单位做科研有点小成就,相当于科学家的角色。然而转到工业界,在整个基因治疗产业链上,不同的角度和角色关注不同,对人的要求也不同。

  医学是一门实践科学,我学的是临床医学,更是注重应用和解决问题。希望有生之年,能够把疾病从无药可治向着治愈方向,哪怕往前推上半步,即使没有惊天动地的里程碑式发现,也有幸走在两个里程碑之间。

  吴小兵:最重要的是互相信任,价值观一致。医药是治病救人的,我们对这个事情认知的越好,就是说把病治得越好,利润会跟随而来。赛多利斯去年在纪念150周年的时候,说自身使命是帮助科学家化繁为简,早日造福更多患者。我非常认同这种价值观。我们做药是为了治病救人,如果可以把药变成一劳永逸治愈或者长期有效,这是一件非常有意义的事情。

  吴小兵:有的,我们做生物的过程中经常用到赛多利斯的东西,包括像反应器、各种过滤器、一次性耗材这些。感觉赛多利斯是一个一直伴随着我们的合作伙伴,他们的员工跟我们交往的也特别好。

  赛多利斯是一个有理想的公司,比如最近一次新冠中他们为行业做的贡献,以及这次这个专栏——他们对先进治疗这个行业的重视。双方价值观一致,有互相的信任,就可以更进一步,长期发展下去,一起做更多事情。

  吴小兵:现在生命健康领域女性很多,研究基因技术的女性也非常多,有耐心能坚持应该是基因行业女性非常强的一个特质。

  吴小兵:对。其实就是非常努力那种,别人踩一脚就能搞定的,我可能要踩三脚。我一直很勤奋,一直相信别人做到的事我也做得到。我必须要努力,我不是做梦就可以做到的人。我的同学都说我是大侠,侠行天下。我是拼命干拼命活的人,活得比较简单。从一点点做起,永远作为一个探索者而存在,身后的人可能比你更成功,救助更多的人。

  我父亲是我的人生导师,我小时候身体不好,一个星期好几天都在请病假。我父亲曾经让我停学一年专门去锻炼身体,去做长跑、篮球、游泳等耐力训练,这个事还挺极端的,我父亲就觉得你活都活不好,不如去打球游泳。湖南那个地方,冬天非常冷,穿一件单衣就把我赶出去,玩命地跑。后来我发现生病也不一定需要吃药才行,体质好了,病也就没有了。

  吴小兵:我经常忙得有电话进来手机都腾不出手抓的时候,朋友问我忙不忙,我一般都故作轻松说不忙!如果你看我朋友圈,你会发现我不是在喝咖啡就是在逛公园。我的同学都问我你到底在做什么工作?我的心态是无论多忙,都不需要再次告诉自己我很忙,倒是需要忙里偷闲要把生活中的点滴美好分享给大家,这样自己也很开心。

  吴小兵:是遇上了好时代,中国崛起,所从事的行业欣欣向荣,前途光明。我也会遇到很多困惑,也需要不断克服私心,修炼自己。私心会限制眼界,也会限制判断,人生就是一场修行。

  吴小兵:首先还是非常感谢中国的大环境,中国女性有很多选择的机会,你尽管去努力;第二个是职场上,要有耐心,不要急于求成,每个人都需要修炼。

  今年2月,锦篮基因宣布完成近亿元的天使轮融资,这一轮融资将极大加速项目进入临床试验的速度。 吴小兵博士乐享在深耕基因治疗的日常中,为罕见病从无药可治走向治愈之路继续努力着。

  正如那位双胞胎患儿父亲所说,“有一束光,是自己作为患者家属的坚持,也是像吴小兵博士这样的基因药物研发人的坚持,相信一定会通过这束光的照射彻底走出黑暗,走向光明。”

  基因“她”力量系列访谈是由赛多利斯发起,联合中国女性财经媒体TOPHER,针对基因治疗女性从业者的访谈专栏。

  赛多利斯为细胞和基因治疗提供完整解决方案,我们与先进疗法的行业创新力量站在一起。通过化繁为简与合作共赢,我们将携手推进该领域的迅速发展,早日惠及更多患者。

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